Bắt đầu từ Phnôm Pênh, nó chia thành 2 nhánh: bên phải là sông Bassac (sang Việt Nam gọi là Hậu Giang hay sông Hậu) và bên trái là Mê Kông (sang Việt Nam gọi là Tiền Giang hay sông Tiền).
Cả hai đều chảy vào vùng châu thổ rộng lớn Nam Bộ Việt Nam (dài chừng 220-250 km mỗi sông).
Tại đây, sông Mê Kông còn được gọi là sông Lớn, sông Cái, hay sông Cửu Long.
Có lưu lượng rất lớn, khoảng 6.000 m³/s về mùa khô, lên đến 120.000 m³/s vào mùa mưa, và chuyên chở rất nhiều phù sa về bồi đắp cho đồng bằng Nam Bộ.